细胞因子对卵泡闭锁的调控
付衍辉 南京农业大学
1.胰岛素样生长因子及其结合蛋白仪GF-s、IGFBP-s
兽医研究发现IGF据有抑制颗粒细胞凋亡的作用。类胰岛素生长因子(IGFs)IGF一I和IGF一11是单连多肤，分布于动物卵巢中的颗粒细胞和膜细胞中，IGF一I可协同LH调节内膜细胞中雄激素的产生，而IGF一n可以与FsH调节颗粒细胞分泌雌二醇。IGF也可作为促性腺激素的一种调节因子，促进颗粒细胞内类固醇的合成，其作用可被IGFBPs所抑制。
类胰岛素生长因子结合蛋白 (IGFBPs)IGFBP一I可调节IGF一I的生物活性，抑制雄激素的产生。在优势卵泡中发现IGFBP一2，3，4表达量增加，说明IGFBP一s蛋白分解酶的活性增强。IGFBP一4，5在健康卵泡的膜细胞内表达，而在闭锁卵泡的颗粒细胞中IGFBP一2，5表达量升高，膜细胞中IGFBP一2，4升高。卵泡的早期闭锁与卵泡内雌激素的下降和IGFBP一2，4，5上升有关;后期闭锁与雌二醇和IGFBP一S进一步下降和上升有关。
2.成纤维细胞生长因子 (FGD)
FGF是一个由多种多肤因子组成的一个大家族，bFGF是这个家族的一员。卵巢内的bFGF主要来源于颗粒细胞和黄体细胞。研究表明，bFGF是一个强的分裂原，参与卵泡的早期的发育调节，在哺乳动物中bFGF可以促进卵泡颗粒细胞的增殖，还能通过PKc途径抑制性的调节cAMP依赖性蛋白激酶11型和Hp的活性和颗粒细胞的分化。
3.垂体腺昔酸环化酶激活肤(PACAP)
PACAP是一种新的下丘脑促垂体激素，也是一种新的神经递质和神经调质，以PACAP一27和执eAP一38两种活性形式存在。
PACAP一38能刺激卵泡颗粒细胞中cAMP的积累和孕酮、雌二醇的分泌，并且队CAP一38诱导。AMP能力比队CAP一27强得多，研究发现颗粒细胞上的孕酮受体能反馈调节PAcAP基因的表达146，471。在卵泡凋亡模型的研究中发现，外源性的PACAP一38能抑制卵泡凋亡，并呈现剂量依赖型，而且LH抑制凋亡的作用能被队CAP一38拮抗剂部分阻断，所以队CAP一38可以作为能被促性腺激素诱导的内源性抗凋亡因子。
4.表皮生长因子伊GD、转化生长因子 (TGD、肿瘤坏死因子
EGF能促进颗粒细胞的增殖及诱导卵母细胞的成熟，同时体外培养大鼠的颗粒细胞的实验表明，EGF可以抑制cAMP和FsH诱导雌激素的合成，使得卵泡内雌激素和雄激素的比值下降，雌/雄激素比值下降会诱导卵泡闭锁。
TGF因子包括TGFa和TGFp两种活性因子，在闭锁的卵泡中能明显的发现TGFa和MYC蛋白。在卵巢内TGFa和MYC蛋白联合通过自分泌的途径起到调节因子的作用，并参与卵子的生长、卵泡的分化和闭锁。同时TGFa和TGFp还参与了对膜细胞的调节，两者联合可以清除闭锁卵泡中的膜细胞。单独的TGFp既可促进卵泡分化，还能促进卵泡闭锁。体外实验还表明，TGFa或TGFp单独作用不产生细胞凋亡，只有两者联合作用是才能促进细胞的凋亡。
TNF是由T淋巴细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞产生，无种属差异，其中TNFa存在与卵巢中，是一种多功能激素样多肤，在调节卵巢微环境方面发挥重要作用，并能通过神经鞘氨醇及IcE/cED一3连接半肤氨酸蛋白酶通路诱导多种细胞的调亡，I’NFa还可通过与TNF受体(TNFRs)1和2结合可以诱导细胞凋亡及细胞的增殖，TNFRI介导的细胞内凋亡信号如下:1)TNF和TNFRI的细胞外域结合，受体内包含胞内致死域DD;2)受体内DD与与蛋白DD互相作用，形成TNFR一联合蛋白DD，简写为 TRADD;3)TRADD的致死域与另一蛋白的致死域结合(Fas联合蛋白DD;队Dn);4)PADn能够激活easpase一s的前体;5)Caspase级联凋亡信号被激活，促使细胞凋亡。当TNFRI作为抗凋亡因子时，其调控途径如下:l)同上第一步;2)TRADD的致死域与受体内的的致死域相互作用 :3)TRADD的致死域和受体相互作用蛋白(RIP)的致死域结合;4)INTR一联合因子2(TRAF2)与RIP作用;5)TRAFZ调控TNFRI信号复合体，并诱导凋亡蛋白1和kB激酶的抑制剂;最终将促进抗凋亡基因的表达。TNFRZ的调控途径和1有所不同，如下:l)，I’ NFa与TNFRZ的细胞外域 ;2)TRAFZ直接与TNFRZ作用;3)NF一kB激活;4)抗凋亡基因表达受正调节，阻止TNFa诱导的细胞凋亡。因此，TNFa和它的受体系统在卵泡生长的过程中既能诱导颗粒细胞的凋亡又能诱导其增殖。
5.FasL与Fas系统
FasL是一种在结构上与TNF具有同源性的蛋白家族成员，主要在自然死亡的细胞、激活的T淋巴细胞和少数免疫组织中表达，通过Fas诱导靶细胞的凋亡。Fas属于TNF/NGF受体家族中的一种跨膜糖蛋白，具有调节细胞凋亡的作用。这个体系凋亡信号的传导方式如下:细胞接受凋亡信号以后，FasL以三聚体的形式和Fas结合，结合后Fas被激活;Fas相关蛋白的致死域激活Fas的细胞内域;caspase一8的前体结合带有死亡结构域的Fas相关蛋白(FADD)，形成Caspase一8前体同型二聚体，随后Caspase一8的前提被激活，接着下游的Caspase一3的前提被激活，激活的Caspase一3将诱导凋亡。同时Fas一FasL作为一种重要的凋亡途径参与了体内的多种病理过程，如造血功能障碍、获得性免疫综合症、自身免疫性疾病等。
6.TRAIL与TRAIL受体
TRAIL(也叫APO)是一种细胞死亡受体，是肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员，它的基因序列与FsaL的序列相似，在体内的功能也与TNFa和FasL相似，在卵巢或组织中表达。
TRAIL相关的死亡受体包括:DR4和DRS，近年来还发现一种受体称作“诱导”受体 (ocR)，包含:DcRI和DcRZ。TRAIL与不同受体结合后既能诱导细胞凋亡还能促进细胞增殖。
TRAIL经死亡受体介导起诱导细胞凋亡的作用，分为线粒体途径和外在途径。线粒体途径由Bid断裂触发，经Bcl一2家族介导，最终使线粒体外膜形成空隙，促发凋亡因子的释放引起凋亡。外在途径如下:TRAIL与死亡受体结合，形成死亡诱导信号复合体(nlse)中的队Dn区域激活Ca印ase一8，进而激活easpas。途径(easpase一3、6、7)，引起细胞的凋亡。
TRAIL与“诱导”受体 (DcRI，DcR2)结合能介导细胞的抗凋亡途径，结合后触发次级死亡信号复合体，而后激活MAPK、JNK和NF一kB，这些因子可以转录抗凋亡因子C认P和Mcl一1等，对抗凋亡基因的表达进行调节，使细胞免于TRAIL诱导的细胞凋亡。
上一篇： 激素与卵泡闭锁的关系
下一篇： "以养为主"成气候 ——广西钦州渔业养殖跨越发展纪实
