激素与卵泡闭锁的关系
付衍辉 南京农业大学
兽医发现卵巢上有大量原始卵泡，但只有少数能够发育成熟并排卵，其余卵泡在发育的各个阶段发生退化的过程称为卵泡闭锁。卵泡闭锁是卵泡发育、成熟、排卵过程中重要的生理过程，通过旁分泌、自分泌、内分泌等途径进行调节，其中颗粒细胞的凋亡是卵泡闭锁的基本机制。卵泡闭锁受多种因素的综合调节，参与卵泡闭锁的激素包括:促性腺激素、雄激素、雌激素、生长激素等，相关的细胞因子有:EGF、TGF一a、IGF一1、TNF一a、IL一lp等，凋亡基因及产物包括:p53、wT一1、Bd一2基因及Fas基因产物等。
1.促性腺激素与卵泡闭锁
研究表明促性腺激素是阻止卵泡闭锁的因子，其抑制凋亡的作用是通过降低IGFBPs的产生，促进IGF的产生，增强IGF的生物利用度，进而抑制卵泡凋亡。FSH能促进卵泡的发育，卵泡细胞的增殖及抑制卵泡的闭锁，并且FSH和LH相互作用调控优势卵泡的选择及抗卵泡闭锁。FsH对优势卵泡的选择，一方面与血清中的FsH浓度有关，一方面与卵泡对FsH的敏感性有关。如果生长中的卵泡FsH分泌量不足或者卵泡对 FSH不敏感，都会导致卵泡的闭锁。
促性腺激素还能调节IGFBPs的合成，FSH能抑制IGFBP一2在颗粒细胞中的高表达，而LH则能刺激IGFBP一4在膜细胞中的表达。
2.雄/雌激素与卵泡闭锁
实验表明雄激素能促进颗粒细胞黄体酮的产生，促进窦前、窦状卵泡闭锁，而雌激素则能促进卵泡的生长及颗粒细胞的增殖分化，并促进大卵泡的成熟。雌激素还可以通过正反馈调节作用促进LH的分泌，进而促进卵泡的生长成熟。
雄激素通过对cAMP信号的放大作用，调节促性腺激素对颗粒细胞的作用。在哺乳动物实验中，雄激素儿一67在健康卵泡的颗粒细胞中的表达量要远高于在闭锁卵泡中的表达量，而与此对应的内膜细胞的P45Ocl7和颗粒细胞中雄激素受体的表达量也出现同样的情况，3一p轻基固醇脱氢酶在内膜细胞中的表达不受卵泡闭锁状况的影响。在未闭锁的小卵泡中，芳香化酶P450。17和P450arom的表达量在短期内降低，而儿一67的表达量没有变化，与此同时伴随着卵泡直径的变大，雄激素受体表达量下降，固醇合成酶表达水平升高。在卵泡发育的早期，雄激素主要作用是增加FSH促进卵泡生长分化，在后期主要作为合成雌激素的底物，这两种情况主要是受雄激素受体和芳香化酶调节的，通过这两种因子的调节作用，卵泡完成向成熟方向的转化。
在闭锁卵泡的卵泡液中，孕酮或雌激素的浓度较健康卵泡高，而雌激素浓度较低，所以在闭锁的卵泡中P4/EZ要远高于在健康卵泡中的激素比值。通过对用雄、雌激素处理过的大鼠卵巢的DNA片段的分析研究，发现雌激素能抑制窦状、窦前卵泡颗粒细胞的凋亡，对原始卵泡、初级卵泡及卵泡内膜细胞的凋亡并无明显的抑制作用。翠酮可抑制雌激素的抗凋亡作用，雄激素受体在早期发育中的卵泡中的表达量是后期卵泡表达量的数倍，这也说明雄激素抑制卵泡的成熟。卵泡中雄/雌激素比列的变化可能参与了卵泡闭锁的启动过程，且二者的作用是拮抗的。
3.促性腺激素释放激素(GnRH)与卵泡闭锁
垂体分泌的GnRH在卵泡发育的过程中起重要作用，GnRH对卵泡的发育主要通过两个途径进行调节。一个途径是:GnRH通过与垂体前叶的能分泌促性腺激素的细胞细胞膜上的特异性受体结合，激活腺普酸环化酶一cAMP一蛋白酶体系，从而促进FSH和LH的合成与释放，进而调节卵泡的生长发育[33]。从这一途径来说，在卵泡成熟的过程中GnRH起到促进作用;另一途径是:GnRH与卵巢上存在的少量GnRH受体结合，抑制了卵泡的生长，导致卵泡闭锁[34]。正因如此G直RH具有抑制和促进卵泡发育两方面的作用。同时实验也表明在哺乳动物中GnRH能通过颗粒细胞、卵泡膜受体直接抑制卵泡细胞的分化，而GnRH的拮抗剂(GnRH一a)能增强体内促性腺激素刺激卵泡发育、抑制素产生和增强卵巢内IGF一1受体表达量增加的作用。
在给小鼠注射一定剂量的GnRH拮抗剂(GnRH一a)后，在发情后期阻止排卵并使卵泡在排卵前发生闭锁，随着GnRH一a注射量的增加，卵泡闭锁率也相应的提高。另外GnRH一a还可以协同促性腺激素 (HMG)阻止卵泡闭锁，提高卵泡的形成率。这主要是通过提高雌二醇的分泌量，减少雄激素的积累而达到的[35]。对发情期的小鼠又进行Rl斗PCR分析，实验表明在发情前期下丘脑中C瓦 RHmRNA表达量显著提高，这一结果与排卵前促性腺激素峰是协调的，也与GnRH促进卵泡的形成相吻合。而GnRH一RmRNA在闭锁卵泡中高表达，在腔前卵泡等发育初期的卵泡中低表达，这也与GnRH诱导卵泡闭锁的作用是一致的[。
4.生长激素(G功与卵泡闭锁
GH在卵泡发育的过程中促进卵泡的生长发育，阻止卵泡闭锁，并能抑制其他卵泡闭锁因子的作用。研究也表明在在过度表达GH的转基因小鼠中，卵泡的凋亡率明显下降。
5.抑制素州功、卵泡抑素伊s)、激活素 (AcT)与卵泡闭锁
研究发现当NH表达量明显下降，随后会出现EZ下降及FSH的升高，卵泡生长发育加快。FS是由颗粒细胞合成分泌的，主要与局部的ACT结合，抑制ACT的各种生理功能，对大鼠注射人重组激活素实验表明，可以明显增加卵泡闭锁的数目，且经激活素处理的卵泡变成典型的黄体。同时也有相反的研究报道，大鼠中激活素a能抑制IGFBP一4，一5对颗粒细胞的作用，进而发挥抗卵泡闭锁的作用。这种研究结果矛盾的原因可能与种系和卵泡大小有关。
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