猪睾丸组织miRNA 的作用机制
廉传江 吉林大学
成熟体miRNA与多种蛋白质因子结合组装形成RISC复合体后，通过碱基互补配对识别靶标mRNA，并在更多蛋白质因子的参与下调控基因的表达。目前已知绝大多数miRNA主要通过抑制翻译和引发mRNA降解这两种机制发挥调控功能。具体采用哪种机制由其与靶标mRNA上识别位点的互补程度而决定。
高度匹配的miRNA，如大部分植物miRNA，将对靶mRNA进行切割；相反，在动物中大部分miRNA与靶mRNA不完全匹配，则可能是通过抑制其翻译发挥作用。在近十年里，科学家们一直认为mRNA的3′UTR区是miRNA作用于靶基因、发挥功能的起始位点。但是最近的研究表明，5′UTR区和编码区同样也可作为miRNA的作用靶点。例如Orom等人发现miR-10a可以与核蛋白mRNA的5′UTR区作用并促进其翻译；肿瘤细胞中，miR-24可以作用于FAF1的编码区而调控细胞凋亡。
翻译抑制是最先被发现的 miRNA 作用机制，但一直缺乏明确和统一的模型。大量实验证据表明，miRNA 主要在翻译的起始阶段发挥抑制作用，如通过与翻译起始复合物竞争 mRNA 的 5′帽子结构，或是影响核糖体大小亚基的聚合等。然而，也有实验表明，miRNA 亦能在翻译的其他阶段起作用，如减缓核糖体在翻译中的移动速度、促进新生多肽链的共翻译降解或促进核糖体的提早解离等。
另有兽医研究发现，miRNA 也可以直接影响靶 mRNA 的稳定性。比如，在果蝇和哺乳动物细胞中的研究表明 CCR4-NOT 复合体中的 CAF1 是催化脱腺苷酸化过程的关键核酸酶。miRNA 可能通过 Ago 蛋白直接招募CAF1，也可能通过 RISC 结合在 mRNA 上改变 mRNP 的结构和功能，从而促进 mRNA 的降解。
绝大多数情况下，miRNA 在转录后水平对基因表达起负调控作用，但也有研究显示，在特定条件下，miRNA 可以采取其他方式调控基因的表达。例如，在血清饥饿导致细胞分裂受阻的条件下，Ago2 与 FXR1 结合，以某种未知的机制提高靶标 mRNA 的翻译效率。而 miR-10a 可以与核糖体 RNA 结合并增强它们的活性，在全局水平上调 mRNA 的翻译效率。虽然绝大多数 miRNA 需要与 Ago 蛋白结合后才能发挥功能，但最新的研究表明，miR-328 可以直接结合hnRNP E2，从而解除 hnRNP E2 对 C/EBP mRNA 的翻译抑制作用，最终促进髓系祖细胞向粒细胞的分化。不仅如此，有些病毒在进化过程中还产生了一些特殊的机制，例如肝脏细胞特异性表达的 miR-122 与 HCV 基因组 RNA5′非翻译区的靶位点结合后，可以促进 HCV RNA 的复制。
总之，在不同的蛋白因子的参与下，miRNA 可以在翻译、mRNA 稳定性和转录等多种水平发挥负调控或正调控功能。正是通过这种复杂的组合关系，miRNA 可以更为精确和高效地调控一系列基因的表达，从而构成真核生物复杂的基因表达调控网络。
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