加米霉素是法国梅里亚国际有限公司（MerialLtd.）研发的最新动物专用大环内酯类半合成抗生素，主要用于预防和治疗由溶血性曼氏杆菌、巴氏杆菌和嗜组织菌等病原菌引起的非泌乳牛的呼吸系统疾病。2014年7月，EMA（EuropeanMedicinesAgency）增加了加米霉素在猪肝脏、肾脏、肌肉、皮肤+脂肪中的的最大残留限量（MRL）[1]。目前已有商品名为Zactran的注射液（规格：150mg/mL）在欧盟国家批准上市销售[2]。加米霉素具有动物专用、单次给药、吸收迅速、生物利用度高、低残留、安全高效等优点，在畜禽养殖生产中具有非常广阔的应用前景。

     加米霉素（Gamithromycin），白色或米黄色粉末，不溶于水，在高温条件下稳定，对光不敏感，重结晶后只有一种构型。化学名（IUPAC）为：13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三脱氧3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙级-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-吡喃木糖基]氧]-,(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-1-氧杂-7-氮杂环-15-单环）[3]，分子式为C40H76N2O12，CAS号为：

     145435-72-9，分子量777.04。加米霉素的化学结构式见图1。从结构式可以看到7α位上有一个氮杂环结构，这一特殊化学结构使得加米霉素在生理pH条件下能够被快速吸收，且在靶组织-肺脏中能够长时间维持有效浓度。

    

     加米霉素的抗菌作用机理与其他大环内酯类药物相同，主要是与敏感菌的核蛋白体50s亚基结合，使肽链的合成和延长受阻，从而抑制细菌蛋白质的合成[4-5]。加米霉素具有抑菌和杀菌作用，对引起牛呼吸系统疾病的主要病原菌具有很好的抑菌和杀菌效果，见表1。

   

     目前，关于加米霉素防治动物呼吸系统疾病的疗效报道很少，研究最多的是牛[6-7]。研究结果显示，加米霉素对治疗由曼氏杆菌、巴氏杆菌和噬组织菌等病原菌引起的牛呼吸系统疾病具有很好的疗效。

     目前，加米霉素的药代动力学已在大鼠、狗、牛、猪、马驹和肉鸡进行了研究。牛静脉注射（3mg/kg.bw）和颈部皮下注射（3、6、9mg/kg.bw）加米霉素一次剂量的研究结果表明[8]：药物吸收迅速和完全，1～3h达峰，达峰浓度较低（＜1μg/mL），生物利用度大于98%，无性别差异；体内分布广泛，稳态分布容积（Vss）为25L/kg；消除缓慢，皮下注射有超长的消除半衰期（＞2d）。具体药动学参数见表2。

     牛单次颈部皮下注射加米霉素（6mg/kg.bw）后，加米霉素在疾病感染部位快速聚集，达峰时间小于24h，有很高的达峰浓度（19.0μg/mL），远大于血浆中的峰浓度（0.265μg/mL）；药时曲线下面积（AUC）比值大于190，肺部浓度/血浆浓度的比值大于264，在肺脏有更长的半衰期（＞3d）；给药10d后，肺组织浓度仍高于1000ng/g，远远高于血浆中的药物浓度；给药15d，肺组织浓度仍保持在700ng/g以上，是血浆中药物浓度的247倍。见表3和4。以上参数充分表明加米霉素治疗牛呼吸系统疾病是有效的。

     猪静脉注射和颈部皮下注射加米霉素（6mg/kg.bw）的研究结果表明[9]：药物吸收迅速和完全，达峰时间（40min）比牛快，达峰浓度较低（0.41μg/mL），绝对生物利用度大于100%；分布广泛，稳态分布容积（31.03L/kg）比牛大；药物消除比牛快，血浆消除半衰期小于1d。以上数据表明药物可广泛分布到深部组织，这对猪呼吸系统疾病的治疗很有潜在优势。具体药动学参数见表5。Berghaus等[10]研究了马驹按6mg/kg.bw剂量肌肉注射加米霉素后，药物在血浆和肺组织中的浓度变化过程。研究结果表明，药物吸收迅速，血浆1h达峰，肺组织在24h达峰浓度8.91μg/mL，远远大于血浆中药物浓度（0.333μg/mL）；药物消除缓慢，在血浆的消除半衰期为39.1h，在肺脏有超长的消除半衰期（70.3h）。

    

    

     

 Watteyn等[11]进行了加米霉素（6mg/kg.bw）在肉鸡体内（静脉注射和皮下注射）的药代动力学研究。结果表明：加米霉素吸收迅速，吸收半衰期为0.021h，达峰时间短（＜10min）；分布广泛，稳态分布容积为29.16L/kg；消除较慢，消除半衰期小于1d；绝对生物利用度高（＞100%）。

     加米霉素在动物体内有低的血浆蛋白结合率，在牛、犬和大鼠的血浆蛋白结合率分别是26.0%、21.5%和21.8%。EMA研究表明，加米霉素在牛（皮下注射6mg/kg.bw）、大鼠（口服100mg/kg.bw）、狗（口服10mg/kg.bw）的代谢是相似的，大部分主要通过粪便以原药形式排泄，分别为90%、35%、58%。

     大鼠口服单次剂量显示加米霉素具有低的急性毒性。致死量超过2000mg/kg.bw。对呼吸速率、体温、血压和心率没有影响。但一些动物出现低温、脱毛、流涎和腹泻等现象。体重200kg牛按每天0、6、18、30mg/kg.bw（在第0、5、10d时，3倍剂量）给药，第1d观察到18和30mg/kg.bw剂量组出现疼痛，在第4d疼痛消失。45%的牛注射部位出现肿胀，3～14d后，大部肿胀现象消失，部分持续到35d。研究结果显示，在有效的剂量范围内，牛有很好的耐受性。大鼠按每日0、1、3、10、100mg/kg.bw口服给药，连续13w，进行重复剂量毒性研究，结果确定其NOEL（NoObservedEffectLevel，最大无作用剂量，也称为未观察到作用剂量）为10mg/kg.bw。小鼠按每日0、50、100、500mg/kg.bw口服给药，进行重复剂量毒性研究，结果确定其NOEL为100mg/kg.bw。

     犬按每日0、1、3、10、30mg/kg.bw口服给药，连续13w，进行重复剂量毒性研究，结果确定其NOEL为1mg/kg.bw。EMA研究显示加米霉素无“三致”作用（致癌、致畸、致突变）和神经毒性，无遗传毒性。

     EMA对牛皮下注射加米霉素（6mg/kg.bw）结果表明，注射位点、肝脏和肾脏组织残留浓度较高，肌肉和脂肪等部位的残留浓度较低。肝脏第10d浓度为2790μg/kg，第35d为175μg/kg；肾脏第10d浓度为2470μg/kg，第49d为17.4μg/kg；在采样时间内，肌肉组织检测不到加米霉素残留；脂肪第10d为30μg/kg；注射位点残留浓度最高且时间最长，第10d浓度为25563μg/kg，第49d为372μg/kg，第70d仍有1头牛为81μg/kg。

     残留实验表明，加米霉素在牛体内的残留标示物为其原型，第49d各组织的残留量占总残留量的比值分别是：肝脏0.10、肾脏0.27、脂肪0.71、注射部位0.29。

     基于残留消除研究结果，肝脏和肾脏的最大残留限量（MRL）为200μg/kg和100μg/kg。肌肉和脂肪有非常低的残留，分别在第10d和第21d检测不到加米霉素（低于定量限）。考虑到酮体组织至少应该有一个MRL，因此推荐方法定量限（10μg/kg）的2倍作为脂肪的MRL（20μg/kg）[12]。加米霉素在牛的休药期为64d。加米霉素在牛和猪各组织的MRL见表6。加米霉素禁用于奶牛。

     目前，加米霉素在牛组织的残留检测方法为高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS），检测限和定量限分别是1μg/kg和10μg/kg。

     加米霉素可单剂量皮下注射给药，用于防治牛的呼吸系统疾病。由于加米霉素具有在靶组织中较高的活性浓度，对呼吸系统疾病病原菌药效迅速且持久，而且具备动物专用、吸收迅速、一次给药全程治疗、超长的消除半衰期、生物利用度高、低残留、安全高效等优点，故加米霉素在畜牧业养殖生产中具有很广阔的应用前景。临床上治疗由曼氏杆菌、巴氏杆菌和噬组织菌引起的牛呼吸系统疾病时，推荐给药方案为：加米霉素注射液(商品名：Zactran；规格:150mg/mL)，单次给药，颈部皮下注射，最佳给药剂量为6mg/kg.bw，每个注射部位最大给药量不超过10mL。加米霉素在妊娠母牛、奶牛及其它动物的安全性试验还没有研究，应先进行风险/效益评估，根据兽医的指导用药。为避免交叉耐药性，不要与其他大环内酯类或林可胺类抗生素合用。

（郑州市兽药饲料监察所，罗显阳）