畜禽生产中新型抗生素替代品发展现状

李燕荣 兰邹然 姜平
南京农业大学动物医学院
山东省动物疫病预防与控制中心

    由于抗生素能有效治疗疾病并防止畜禽细菌性疫病的发生、 预防病毒性疫病发生后的继发感染、 减少动物因疾病发生而造成的损失、 提高养殖业效益，所以抗生素一直是临床用药的重要组成部分。 但是，抗生素添加剂的长期不科学使用，使病原菌产生耐药性， 同时其在畜产品中产生的严重药物残留， 对畜禽疫病的防治和人类的健康产生不良影响。 近几年，被用于限制或禁止向饲料中添加抗生素的类似法律法规已经在美国、 日本及我国出台。不久的将来，一些重要的抗生素， 如第三代头孢菌素， 也可能被禁止应用于畜禽生产，即使它对某些动物疾病的治疗很重要[2]。 在我国， 抗生素的耐药率已迅速增长到一个较高水平[3]， 故当前环境下， 开发新型的绿色安全无公害， 促进动物的生长， 无毒副作用， 无药物残留，无耐药性的抗生素替代品已成为各国学者的研究热点。在畜禽生产中， 它们可以长期应用， 具有不易产生毒副作用、 无耐药性、 无停药期等优点， 而且能产生巨大的经济、 社会和生态效益。

1益生素
    益生素作为一种抗生素替代品越来越受到人们的关注。它又被称为生菌剂或微生态制剂，是一种无副作用、 无残留， 且能够减少或替代抗生素的绿色饲料添加剂。它是由动物肠道有益微生物发酵而成的微生物制剂。益生素的作用机理主要是向动物肠道内提供有益微生物、 促进动物肠道内有益微生物的生长， 并抑制有害微生物的生长与繁殖，进而维持调整胃肠道内的微生态平衡。同时，益生素能够产生免疫调节因子、 干扰素等免疫活性物质， 从而增强动物机体的免疫力，如植物源性乳酸菌通过提高血清中 IgG 的浓度、 淋巴细胞转化率来增强断奶仔猪免疫功能[4]。有研究表明，在禽饲料中添加益生素制剂可以增强机体消化酶活性、 改善菌群平衡、 增强机体抵抗力，从而能够降低死亡率、提高成活率和产蛋率。Kabir 等人在肉仔鸡饲料中添加益生素制剂的试验结果表明， 添加组产生的抗体显著高于对照组[5]。目前， 由于益生素为活菌类制剂， 它在生产应用中存在着一些明显的缺点，如运用发酵法生产厌氧菌活菌制剂的难度比较大； 在饲料的加工、 运输和储藏过程中， 氧气、 高温等条件都不利于有益微生物的生长；动物胃肠道内的消化液可杀死部分有益微生物； 外源性活菌制剂生存、 增殖所需的营养、 微环境条件与畜禽肠道所能提供的有可能不一致，因而其在动物肠道内的再植能力不强等。这些缺点也成为活菌类制剂大面积推广应用的瓶颈， 但是， 随着科技水平的提高， 和多学科专业技术应用的整合， 这些缺点会逐渐得到改进， 使活菌制剂的应用更为广泛。

2卵黄抗体
    卵黄抗体 （immunoglobulin of yolk， IgY ） 是通过高免母禽而获得的不同质量浓度、活性和功能的卵黄中抗体的总称，其能够替代抗生素添加到动物日粮中， 有利于预防许多动物疫病的发生， 从而提高动物的生产性能。它的作用机理是特定病原菌的卵黄抗体能够直接黏附于病原菌的细胞壁上，破坏病原菌细胞壁的完整性， 从而直接抑制病原菌的生长；卵黄抗体也可以粘附于细菌的菌毛上，使其不能够粘附于肠道黏膜的上皮细胞；部分卵黄抗体能够在肠道消化酶的作用下，使其降解为可结合且易于被肠道吸收的片段，其进入血液后能与特定的病原菌粘附因子结合，使病原菌不能够粘附易感细胞而失去致病性。
    在禽胚孵化过程中，卵黄抗体能够逐渐进入禽胚血液， 可以为刚出壳雏鸡提供被动的免疫保护， 但同时也会干扰疫苗的免疫效果。IgY 能够通过卵黄由母鸡传递给胚胎， 因而卵黄含有高浓度的 IgY， 而其它免疫球蛋白都是微量存在的。蛋中 IgY 沉积的量直接受母体循环水平的影响。
    虽然卵黄抗体在家禽生产应用上还没有具体的进行其成本评估的方法，但是大规模地使用高质量的卵黄抗体需要较高水平的免疫，其生产的成本估计会比较高。但是，许多应用实例已经证明了使用高效卵黄抗体对于预防和治疗病毒、细菌感染是非常有效和非常必要的，而经济可行性将是禽卵黄抗体使用的一个限制性因素。 此外， 卵黄抗体抗体中可能含有禽垂直传染病病原，对养禽业有一定的潜在性威胁。

3中草药
    中草药是我国特有的中医理论与实践的产物，是一类具有营养和药用的双重作用，能够直接杀灭或抑制细菌及增强机体的免疫功能，也能够促进机体对其本身营养物质的吸收， 无残留、 无耐药性的天然药物。许多中草药成分具有很好的生物活性,如诃子提取物能够抑制由于辐射所造成的肝微粒体脂质过氧化作用， 苍术苷则具有降血糖的功能。部分中草药都具有抗菌消炎作用，既能可以泻热通便，又可以消疮排脓。含有这些中草药的饲料添加剂， 能够防治某些传染病， 从而有利于动物的健康生长。然而，有些中草药本身就含有丰富的营养物质， 如蛋白质、 维生素和矿物元素， 从而具有药效和营养的双重功能。中草药以它独特的作用方式、良好的作用效果、 无药物残留、 无抗药性以及无污染而成为一种理想的抗生素替代品[9]。中草药是一种绿色饲料添加剂，畜禽长期合理的使用能够避免药物残留问题， 它和微生态制剂、 酶制剂一样， 具有广阔的应用前景。

4抗菌肽
    抗菌肽是生物体内被病原体感染诱导所产生的一类具有小分子肽类生物活性的物质。它的分子质量小， 功能稳定， 并且具有比较强的广谱抗菌能力，其对革兰阳性菌和阴性菌均具有杀伤作用。同时，也能够抑制或杀灭肿瘤以及寄生于人类和动物体内的寄生虫。 例如抗菌肽能够攻击肿瘤细胞的细胞膜，并且能够在膜上形成孔道，从而引起细胞内容物大量渗出，致使肿瘤细胞不能保持正常的渗透压而死亡。 抗菌肽也可以破坏肿瘤细胞的内部结构， 如破坏线粒体、 使染色体 DNA 断裂、 破坏细胞骨架， 从而杀灭肿瘤细胞。猪的抗菌肽 PMAP-23 具有抑制或杀灭秀丽隐杆线虫的卵和蠕虫的作用。在众多的抗生素替代品中， 抗菌肽由于在机体内分布广泛， 具有广谱的抗菌、 抗病毒活性和增强机体免疫力等功能，并且对机体无毒害、 无残留等特点， 越来越受到人们的关注。
    不同于抗生素，抗菌肽主要作用于细胞膜脂质的基质。 它通过某些物理化学机制增加膜的通透性，破坏其屏障结构， 进而杀伤靶细胞[12]。与传统抗生素相比， 抗菌肽不会诱导产生耐药菌株， 动物体内无残留，而有希望成为一种新型抗生素替代品的抗菌制剂。
    由于抗菌肽相对分子质量小，并且在机体内含量较低， 故分离提纯困难， 其天然产量非常有限。在动物体内， 抗菌肽含量也极微， 因此， 从动物体内提取抗菌肽费时长、 工艺复杂、 费用昂贵， 并且产量低而无法实现对其的大规模生产，这成为制约抗菌肽在实践中广泛应用的最大障碍。目前，化学合成和基因工程已成为获得抗菌肽的主要手段。由于化学合成的成本和技术原因，如对抗菌肽合成的长度有一定要求， 并且合成的产物多为线性的， 不具有复杂的二级结构，故其在实际生产应用中也具有一定的局限性。因此，运用基因工程的方法获得抗菌肽已成为业内的共识。

5酸化剂
    酸化剂是指能够改善动物饲料酸度 (降低 pH值) 的一类物质， 主要包括有机酸化剂、 无机酸化剂和复合酸化剂三种。酸化剂的作用机理主要依赖于酸化效应， 它能够通过改善消化道内的酸化环境， 有利于激活消化酶活性， 提高机体的饲料利用率， 而抑制肠道内有害微生物的生长繁殖[13]。 大量研究表明[14]，酸化剂的合理配比不仅可以充分利用不同酸之间的协同作用， 也可以降低消化道 pH， 从而改善消化道内的生理环境， 使其发挥更有效的抑菌杀菌作用， 其作用效果优于单一酸。
    在饲料中添加一定的酸化剂能够有效提高机体抗病能力、 防止疾病的发生， 促进动物的生长发育。但是， 酸化剂的使用也存在与益生素相类似的问题，如酸化剂添加到饲料中容易被其他碱性物质中和而失去酸化作用， 影响其功能。在胃内， 酸化剂的酸化作用可能会导致小肠内 pH 降低， 从而影响消化酶活性。但是， 酸化剂具有在机体内代谢速度快、 无抗药性、 对环境无污染等特点， 使其成为能够替代抗生素的一种绿色饲料添加剂。
    我国是世界上畜禽产品产量最大的国家，也是抗生素滥用最为严重的国家之一。 因药物残留问题，我国动物产品的出口量不高，这严重制约了我国畜禽业的发展。同时，抗生素耐药性的传递性和持久性，也导致了细菌性疾病难以治疗的尴尬局面。抗生素替代品的研究应用是一项极其紧迫的任务。从国家层面上看， 应建立发现、 定义和研发有效抗生素替代品机制的战略。为了能够快速追踪抗生素替代品的最新研究进展， 所有的物理、 化学、 免疫学 基因和生物学方法应该被考虑。从公共机构和私营企业层面， 确认、 定义和改进现有抗生素替代品的功效而合作研究的方式应该被鼓励，从而形成一个管理有度， 合作有序的研究抗生素替代品的应用机制， 促进对抗生素替代品的研究。
    抗生素替代品的研究将是—个漫长的过程， 在研究新型抗生素替代品的同时，也要从饲养模式的转变、 动物营养、 饲料卫生及饲养管理等各方面加强工作， 从而给动物生长营造良好的环境， 减少外界环境中病原微生物的数量， 减少抗生素的使用， 保证动物的健康生长， 减少药物残留， 保障食品安全。

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