丙酸代谢通路候选基因的功能
杨帆 上海交通大学
畜牧研究人员发现候选基因 SUCLA2 和 SUCLG2 编码的琥珀酰辅酶 A 连接酶（合成酶）是一种线粒体基质酶，催化琥珀酰辅酶 A 可逆的转化为琥珀酸和辅酶 A。大量的以人和小鼠为研究对象的 RT-PCR 及 Western 杂交实验证明，SUCLA2 和 SUCLG2 的基因产物在哺乳动物中广泛表达，并且在能量合成及代谢相关的组织中呈现高表达，这种组织分布特异性某种程度上说明SUCLA2 和 SUCLG2 基因的功能，此外这两个基因作为线粒体 DNA 缺陷症的主要候选基因被广泛研究。
丙酰辅酶 A 羧化酶（PCCB）、甲基丙二酰辅酶 A 表位异构酶（MCEE）和甲基丙二酰辅酶 A 变位酶（MUT）是丙酰辅酶 A 到琥珀酰辅酶 A 这一机体重要代谢过程中的重要基因。研究表明，甲基丙二酰辅酶 A 差向异构化过程受到阻碍将会导致 MCEE 基因功能缺失，进而可以引发人类甲基丙二酸血症。
基因 ACSS1 和 ACSS2 编码乙酰辅酶 A1 和乙酰辅酶 A2。有报道指出，这两个基因在小鼠肝脏内作为脂肪生成酶呈现高表达量。另外有研究指出，ACSS2 基因在介导肿瘤细胞乙酰辅酶 A 转化成乙酸盐的可逆过程中发挥重要作用。
与丙酸通路相比，脂肪酸代谢通路中的基因研究得较多。研究报道，基因 ACAA2 在线粒体受损伤的肥胖小鼠中表达能够会增强，并可能直接阻碍小鼠对饮食引起的肥胖脂肪的代谢。ACADS 基因编码脂肪酸乙酰辅酶 A 脱氢酶，与短链脂肪酸的氧化密切相关，因为它参加连续的 β-氧化反应，不断地生成乙酰辅酶 A。最近，有实验报道在葡萄糖耐受症的个体上，位于基因 ACADS 上的 SNP 位点（rs2014355）可以降低摄取葡萄糖 30 分钟后的血液胰岛素量。
另外，醛脱氢酶家族(ALDH)作为乙醛和乙醇的主要代谢酶被广泛地研究。醛脱氢酶家族中存在许多种酶，其中许多同时存在于丙酸代谢通路和脂肪酸代谢通路中。本实验中选择了 ALDH2、ALDH9A1、ALDH1B1 作为候选基因。ALDH 家族中的酶在内源性及外源性的乙醇和乙醛代谢中都发挥着重要作用。通过 Western blot 及免疫组化方法，在小鼠、大鼠及荷兰猪的皮肤和肝脏组织中对 ALDH（1-3）进行了组织特异性研究。ALDH2 基因在人类皮肤中也检测到了表达。
乙酰辅酶 A 长链家族成员 ACSL1 催化长链脂肪酸的合成反应。有报道指出，ACSL1是合成乙酰辅酶 A 所必须，而足够的乙酰辅酶 A 是心脏内氧化反应正常进行的基础，因此ACSL1 确实会引起阻碍脂肪酸氧化，代偿性葡萄糖和氨基酸的消耗增加，进而引起心脏脂肪代谢和功能紊乱。
本实验中所选择两个通路中的候选基因可以通过 TCA 循环连接起来，如图所示SUCLA2 及 SUCLG2 编码的琥珀酰辅酶 A 是丙酸代谢通路进入三羧酸循环的入口。
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