比较基因组学在畜牧研究中的应用
王琼萍 上海交通大学
比较基因组学指的是对不同物种的同源基因在基因组水平上进行比较分析，以揭示其功能与进化规律的学科。可以建立在基因组图谱或者序列分析的基础上，对一些基因和基因结构进行比较，了解基因的功能、表达调控机制和物种进化过程。
世界范围内已经进行多物种的基因组计划，随着测序技术及芯片技术的高速发展，各物种的基因组图谱逐渐完善。人类基因组计划是人类自然科学史上的伟大创举，它的规模可以与“曼哈顿原子弹计划”、“阿波罗”登月计划媲美。目前与人类基因组计划同步进行的模式生物有大肠埃希氏杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠等。利用模式生物的研究成果，尤其是从整体上而不是仅从个别基因入手研究生物体基因的功能，比较基因组学提供了这样一个平台。模式生物基因组研究中发现一些规律：模式生物基因组一般比较小，但编码基因的比例较高；同线性（synteny）连锁的同源基因在不同的基因组中有相同的连锁关系等；DNA 冗余，即重复；绝大多数的核心生物功能由相当数量的同源基因编码的蛋白承担；其 G+C%比较高；内含子和外显子的结构组织比较保守，剪切位点在多种生物中一致。模式生物特别是哺乳动物是人类基因组学组成部分，是经典遗传学和生物学研究的主要对象和基础，已在个体水平和细胞水平对生物的遗传规律进行了大量的研究，其生物特性和遗传特性已基本清楚。在未来的研究中，模式生物将会成为高等生物的生命活动的实验模型。
目前高通量测序方法更新日新月异，这也为各物种序列的积累提供了坚实的后盾。通过不同亲缘关系物种的基因组序列进行比较，能够鉴定出编码序列、非编码调控序列及给定物种独有的序列。而在基因组范围内的序列比较，可以得到不同物种在核苷酸的组成，同线性关系和基因顺序方面的异同，从而可以了解生物系统进化等方面的信息。
同一物种的不同基因间或者不同物种的基因间都具有同源性。现代分子生物学的同源性的定义为基因与基因之间相似关系，它表明的是两个相比较的序列之间的相似程度。同源基因 （homologous gene）指的是来自同一物种或不同但相关物种的、在进化过程中源于共同祖先的基因。它们彼此在核苷酸序列上是等同或相似的。同源基因可分为直向同源基因、横向同源基因和异源同源基因。
（1）直向同源基因：
直向同源基因（orthologous gene）又被称为“垂直同源基因”、“正同源基因”或“定向进化同源基因”、“直系同源基因”，是指从同一祖先垂直进化而来的基因。或者说，一个祖先物种分化产生两种新物种，那么这两种新物种共同具有的由这个祖先物种继承下来的基因就称为直向同源基因。直向同源基因通常是编码生命必需的酶、辅酶或关键性调控蛋白的基因，具有功能保守、进化缓慢、变化速度覆盖整个进化历史、序列变化速度与进化距离相当等特征。它代表了进化上分离的物种间保守的单拷贝基因，通常在物种进化过程中保持一种相当或相似的功能。大多数直向同源基因功能相同或相近，调控途径也相似，因此在基因组序列的注释中，是最可靠的选择。我们通常依靠比较基因组学的序列分析来克隆基因、疾病分子机制、揭示基因功能和基因组内在结构的基础及阐明物种进化关系，而不同物种的不同基因间的直向同源关系，为这样的研究提供了基础可以为基因功能注释和进化研究提供便利。人类基因组及模式生物的基因组序列的大量积累，通过分析直向同源基因，我们就可以从已知的序列信息向未知的序列方向转移，还可以作为编码基因标记，作为标记辅助选择和等位基因发现中发挥重要作用。另外，直向同源基因还介于它的在物种间呈现的高度保守性，还可以进行系统发生分析和表达模式的鉴别。由于直系同源所承担的强大功能，研究中所涉及的一般是直向同源基因。
（2）横向同源基因和异源同源基因：
横向同源基因（paralogous gene）又译为“旁系同源基因”、“并系同源基因”或“平行进化同源基因”，是指由于基因重复而产生的同源基因。基因重复后，进化选择压力变小、其中一条基因丢失或发生沉默都是促使横向同源基因分化产生新特性或新功能的原因。然而，虽然某些横向同源基因转录区序列相似度不高，但它们的操纵子却仍然具有较高的保守度。值得注意的是，横向同源基因并不局限于同一物种内，不同物种中由于始祖基因的复制而分化的基因也称横向同源基因，如鼠 α-珠蛋白和鸡 β-珠蛋白基因。与直系同源不同的是，旁系同源在功能上不一定相似。异源同源基因（xenologous gene）是由于基因在不同物种间的横向转移（horizontal transfer）而产生的。异源同源基因在原核生物中研究比较多。
人及模式生物基因组工作的大量开展，为其他生物如猪的基因组研究提供了丰富的资源。利用模式生物，我们可以做猪的相关研究，比如利用猪与模式生物序列上的同源性，克隆出猪性状或疾病的相关基因；利用直向同源基因发现猪未知基因的相关功能，如 Davoli等利用比较基因组学的方法分离了猪的表达序列标签建立关于猪骨骼肌生长的转录图谱。利用比较基因组学，我们可以利用模式生物的研究继而利用候选基因集法定义我们所需要的基因集以及进行 QTL 映射分析。
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