抵抗素（RETN）表达的调控
毋文静 广东海洋大学
抵抗素是脂肪细胞因子家族中最重要的成员之一。自发现以来，不少畜牧学者对啮齿类动物、猪、牛和人类的抵抗素基因分布、表达、调控、单核昔酸多态性，以及与脂肪细胞、肥胖和糖尿病相关性做了大量的研究，其中有些方面结果一致，还有些方面结果不一致，而且还有很多问题没有解决，如抵抗素作用通路、抵抗素的受体、循环抵抗素水平与脂肪代谢是否相关等尚未解决。但绝大部分研究仍认为抵抗素在葡萄糖与脂类代谢和肥胖等方面有重要作用。
1. 激素调节
国内外有较多的论文关于激素对抵抗素调节作用，但有一些激素的作用还存在一定的争议。用胰岛素孵育分化成熟的 3T3-L1 细胞,发现胰岛素呈时间-剂量依赖性下调抵抗素表达。而对链脉佐菌素诱导糖尿病小鼠模型的研究发现，给予外源胰岛素后抵抗素 mRNA 水平上升了 23 倍。胰岛素对抵抗素表达调节的研究结果互相矛盾,可能是由于胰岛素的直接和间接作用不同，或者是所用脂肪细胞克隆谱系不同所致。另外,所用实验动物模型的不同也可能导致抵抗素对外源性胰岛素反应不同。异丙肾上腺素能抑制抵抗素表达并呈现剂量依赖性。Delhanty等人研究表明生长激素缺陷的 SD 大鼠白色脂肪组织中抵抗素的表达与对照组相比,显著下降。说明 GH 对抵抗素的具有正调节的作用，这可能与 GH 的促生长作用相关。体外研究表明，糖皮质激素能够提高抵抗素的表达量，但这是由糖皮质激素的单独作用还是糖皮质激素导致脂肪形成作用还不确定。
另外，抵抗素的表达还受催乳素、雄性激素、NYP、甲状腺素等激素的调节，其中催乳素、雄性激素、NYP、对抵抗素的表达均有上调的作用，而甲状腺素能够抑制抵抗素的表达。
2 细胞因子调节
机体分泌的细胞因子如瘦素(Lentin)、白介素-6(IL-6)等与外周胰岛素抵抗有关。但细胞因子对抵抗素表达的影响研究较少，存在较大的争议。Kaser等利用Real-Time PCR 技术发现 TNF-α、IL-1、IL-6 能使人外周血单核细胞(PBMC)中抵抗素的表达升高。但 Shojima与 Li却分别报道了 TNF-α 可以下调 3T3-L1 脂肪细胞抵抗素的表达，而且 TNF-α 对抵抗素 mRNA 的抑制具有时间依赖性与剂量依赖性，有体外实验证明 IL-6 对抵抗素的表达没有影响。对于 TNF-α、IL-6 对抵抗素表达的不同作用,可能与所用细胞类型、细胞因子的浓度不同及孵育时间有关。并有研究提出小鼠编码抵抗素基因的启动子(增强子)区有 C/EBPα 的结合位点，故而 C/EBPα能促进抵抗素基因转录。
缺失 Leptin 的 ob/ob 小鼠则表现出严重的胰岛素抵抗。从而推测抵抗素与 Leptin之间可能存在一定的联系。Asensio等发现,研究发现 Leptin 的缺失使得肥胖雄性小鼠(ob/ob)的附睾附近脂肪组织中抵抗素的水平比正常组显著下降。但 Delporte 等让人发现,连续 7 天给肥胖小鼠皮下注射 Leptin,与对照组相比,血清中抵抗素的表达量没有显著性改变。Lee等也发现给糖尿病人、胰岛素抵抗病人、正常人分别注射生理剂量或药理剂量的 leptin 后,抵抗素的表达量没有显著性改变。
3 药物调节
Patel等运用Western blotting与Taqman分析对体外人原始单核细胞源性的巨噬细胞进行研究，发现 PPAR-γ 激动剂罗格列酮(rosiglitazone)能够降低抵抗素 mRNA 和蛋白质水平，在加入 100nM 的罗格列酮 96 小时后，抵抗素的表达降低了 80%；生物信息学(Bioinformatics)分析抵抗素编码序列的上游基因序列时，鉴定出几个公认的PPAR 反应元件，电泳泳动度移动分析表明其中一个元件可以结合 PPAR-γ；这说明PPAR-γ 在调节抵抗素表达中起直接的作用。
目前，人们关于胰岛素增敏剂噻唑烷二酮对抵抗素的调节作用，还有一定的争议，Moore等人研究发现噻唑烷二酮能够降低小鼠抵抗素血循环水平，但也有体外研究证明胰岛素增敏剂 TZDs 能够抑制抵抗素的表达,二甲双胍是一种口服降糖药物,它与 TZDs 药物相似,也能提高胰岛素的敏感性,但其具体作用机制尚不明确。
4 饮食与营养调节
用高脂食物来诱导的肥胖小鼠,随着体重的增加,小鼠血糖水平也逐渐升高,其血清中抵抗素浓度也升高。但 Maebochi等发现高脂饮食可导致肥胖大鼠抵抗素表达显著降低，而血清中抵抗素表达没有显著性变化。小鼠禁食48小时后,抵抗素mRNA水平明显降低,再喂食高碳水化合物，饮食后,抵抗素 mRNA 水平比空腹时提高 25 倍。Barbara等发现小鼠禁食 24 小时后，不仅内脏脂肪中抵抗素的表达显著下降,而且垂体中抵抗素的表达也显著下降,但对下丘脑中抵抗素的表达并没有影响。维生素 A 对脂肪组织的代谢和发育有着及其重要的作用,维生素 A 的酸性形式是维甲酸。研究表明全反式维甲酸与 9-顺式维甲酸均能剂量依赖性的抑制 3T3-L1 脂肪细胞及棕色脂肪细胞中的抵抗素表达。维甲酸能够降低抵抗素基因启动子与C/EBP-α 和 C/EBP-α 共激活物的结合。给小鼠皮下注射维甲酸 4 天后,脂肪组织中的抵抗素水平降低,而且小鼠的糖耐量得到改善。8 周后,脂肪组织及血液中抵抗素mRNA 水平与对照组相比显著下降。这提示维生素 A 参与抵抗素的调节可能通过C/EBP-α。
5 其他因素调节
在运动与抵抗素关系方面，Koichiro等人对 64 名肥胖者做了为期一年半的跟踪研究，发现 35 人在经过运动和节食减肥后血浆抵抗素水平显著下降，并与 BMI 正相关。而 Hojbjerre等人的研究未发现急性运动对抵抗素造成显著的变化。史守纪等对大鼠进行八周的游泳训练后，也同样得出运动干预对抵抗素并未造成影响的结果。在遗传性肥胖的小鼠中血清抵抗素水平显著升高，提示抵抗素与机体能量代谢、胰岛素抵抗有关。
另外，最新研究发现，抵抗素可作为促炎因子参与炎症的级联反应，在白色脂肪组织的基质和外周血单核细胞中高度表达，炎症因子脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)诱导大鼠体内白色脂肪细胞和白细胞大量表达抵抗素还可提高 3T3-L1 脂肪细胞及人外周血单核细胞抵抗素的表达水平。也有研究者持相反观点，即脂多糖能够下调抵抗素表达。
Nogueiras等应用 RNA 印迹分析检测抵抗素 mRNA 的表达，发现年龄对抵抗素 mRNA 的表达有影响，小鼠生后 45 d 表达呈高峰，然后就开始下降。卢慧玲等发现肥胖糖尿病人与非肥胖糖尿病人的抵抗素水平均显著高于正常人，而肥胖糖尿病人显著高于非糖尿病人。Degawa等研究发现肥胖者血抵抗素水平高于瘦者,且与肥胖和体重指数(BMI)明显正相关,但是血抵抗素水平不能作为胰岛素抵抗程度的预测指标。相反，李慧的研究表明肥胖及 2 型糖尿病患者血清抵抗素水平偏低。章建梁等人对 71 名高血压患者测定了血清抵抗素水平，发现抵抗素水平与血压无显著相关，但与体内脂肪百分比显著正相关。
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