肥胖模型动物选择及饮食诱导肥胖表型的建立
李珂 四川农业大学
畜牧研究人员通过构建动物表型来模拟由能量代谢不均衡引发的肥胖症状。利用这类动物表型对人类肥胖症进行的研究应从基因和环境两个角度出发，因为肥胖是它们共同作用的结果。同人类相似的是，有的动物本身就肥胖，是很好的肥胖研究动物表型。当然在肥胖症相关研究总也可利用遗传操纵技术建立肥胖及其相关代谢病的表型。
灵长类动物是从遗传角度最接近人类的动物，是研究人类疾病的最佳模型动物。研究发现猴子会和人类一样出现肥胖症，且通过高脂日粮诱导产生的肥胖表型会表现出同人类一样的胰岛素抵抗和高血脂现象;这为通过灵长类动物来研究人类肥胖症提供有力的证据。肥胖症及其相关代谢病已严重威胁到人类健康，对其发生机制的研究迫在眉睫，但是灵一长类动物有其特殊性不能随意用来建模，需开发新的肥胖模型动物。以啮齿类动物为首的多种动物(兔，狗和猪)开始被用于人类肥胖及其相关代谢病的研究。
在这些研究中，应用最多的是是鼠源性动物如大鼠和小鼠。人们发现通过改变胰岛素受体功能及其部分信号通路的效应，可造成鼠出现肥胖和糖尿病病症。因此，利用基因敲除的小鼠模型，发现了很多与胰岛素抵抗及糖尿病密切相关的功能基因。在研究肥胖症中，遗传操纵的模型鼠需要额外的操作:如低密度脂蛋白(LDI)受体的缺失等，因为除了胰岛素抵抗外肥胖表型往往还伴随血脂升高甚至脂肪肝的出现，遗传操纵的鼠模型并不能完全模拟出肥胖症的所有相关症状，需要从造成肥胖症出现的另一个原因入手。
1974年就有研究人员通过日粮诱导 NewZealand小鼠产生肥胖表型，用以模拟人的肥胖症。他们通过提高日粮中碳水化合物和脂肪的含量造成小鼠脂肪沉积的增加、组织胰岛素敏感性的降低。其后大量饮食诱导并遗传操纵的模型鼠被应用到肥胖及其相关病的研究中，发现通过高脂的添加更易造成鼠肥胖，且可显著提高血脂水平(LDL，NEFA)。由此得出日粮脂肪的增加可以J一曾加模型动物的体脂沉积诱使其出现肥胖相关代谢病症状，这同人类肥胖临床症状相符。
脂肪来源很多，除了植物脂肪外，包含大量胆固醇的动物性脂肪更是人类日常饮食中重要的组成部分，且随着生活水平的提高，比例在饮食中不断增加。流行病学研究证明过度摄入动物性脂肪是造成人类肥胖相关代谢病的重要原因，故在通过日粮诱导肥胖动物表型的实验中，动物性脂肪的使用是研究者关注的重点之一。早在1955年Mickelson等就通过添加70-80%的动物性脂肪在大鼠日粮中，诱导其出现肥胖;Fenton和Lemonnier也添加同等剂量的动物性脂肪在小鼠日粮中，造成小鼠肥胖。其后有更多的研究通过添加高脂(高胆固醇)来诱导鼠肥胖表型的产生，部分表型成功建立，但也有部分模型鼠却未在高脂的诱导下出现预期肥胖症状。原因是单纯提高脂肪(或胆固醇)含量的纯和日粮在肥胖鼠表型建立中没有添加高脂的杂合日粮 (cafeteriadiets)造模稳定。研究证明提高日粮饮食中来源于动物性脂肪的能量水平同时不改变其它能量来源的食物组成，更易造成动物出现肥胖。这样的日粮搭配更接近于诱导人类肥胖产生的饮食结构;动物脂肪包大量胆固醇，过多摄入影响机体脂肪代谢并能显著提高血浆游离脂肪酸水平。
另一个问题又被提出，那就是动物肥胖表型的建立需要多长时间的日粮诱导。在对高脂诱导肥胖鼠表型建立的研究中发现，越早在饮食中加入高脂体脂沉积和肥胖表现出现的越早;同时越长时间的高脂摄入肥胖及其相关代谢病的症状越明显。随着日龄逐渐增加脂肪的添加量，会显著提高肥胖表型鼠的血糖、血脂水平及体脂含量。West等研究发现，随着日龄的增加，逐渐提高日粮中脂肪的含量(从15%到30%到45%)AK侧J小鼠体脂水平线性丁I一高研究结果验证此现象。同时在灵长类动物模型研究中也出现此结果，Kemnitz等对捕获的恒河猴研究发现，自由采食低日粮的恒河猴出现肥胖，且随着日期的延长肥胖程度加深。也就是说只单纯提高日粮中动物脂肪的含量而不考虑高脂诱导时间的话，对模型产生肥胖状态会有一定影响。
啮齿类动物山于庞大的遗传潜系、世代间隔短以及易繁殖等优点，常用于人类肥胖发生机制的研究中。但有研究人员提出，啮齿类动物在模拟人类单纯性肥胖(饮食诱导的肥胖)方面具有以下儿点不足:首先，啮齿类动物与人类器官大小、血液系统等生理结构上相距甚远;其次血糖等生化指标也差异较大;最主要的是在饮食习惯上，鼠源性动物与人类差异较大，前者更喜采食糖脂类含量较高的食物。
研究发现在摄入高脂后，和人类明显不同的表现是:肥胖小鼠血浆低密度脂蛋白含有较少的胆固醇，这可能是由于小鼠在能量分配的控制和脂肪沉积上与人有明显不同所致。以上发现使得在山于能量代谢不均衡引发的肥胖症研究方面，鼠源模型具有很大的局限性。山此，在生理生化水平上更适接近于人类的动物一猪，被挖掘用于人类单纯性肥胖的研究。
猪与人类在生理结构和功能上具有多方面的相似性，包括进食习惯、代谢一方式、肾脏结构功能以及肥胖的趋势等。此外猪与人在血糖水平、血液LePtin浓度及体组织的化学成分上非常接近，这些相似性使猪作为动物模型在上世纪就己经用在人类肥胖的研究中了。研究显示自由采食添加了高脂日粮的猪，背膘厚度及腹部脂肪重量显著高于采食低脂日粮的猪，高脂的添加提高了猪体脂沉积;用高脂高胆固醇的日粮饲喂猪则易形成血脂障碍相关疾病。white等研究发现猪和人都是杂食的单胃动物，心脏和体重的比都是0.005，心脏侧支循环程度与人类显著相似，肥胖模型猪冠状动脉疾病的症状与人类患者的症状也一致。
此外猪和人的遗传同源性高于人和小鼠，基因组相似性体现在单核营水平将人7号染色体和猪、牛、狗等同源序列的600个非编码DNA序列比对发现，人的序列和猪具有较高的保守性。
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