兽医临床试验申报中应注意的事项

1熟悉与注册有关的法律、法规、技术指导原则
    从事兽用生物制品注册应学习相关法规。如:新的《兽药管理条例》(国务院令第404号)第二章新兽药研制第八条第二款规定，研制的新兽药属于生物制品的，应当在临床试验前向国务院兽医行政管理部门提出申请。这也是最根本的法律依据。除此以外，还应熟悉《新兽药研制管理办法》、《农业部行政审批综合办公指南》(农业部公告第1704号)、《兽用生物制品注册分类及注册资料的要求》(农业部公告第442号)［4］和《兽用生物制品试验研究技术指导原则》(农业部公告第683号)［5］等相关法规。如:联合申请注册的，应提交共同署名作为该新兽药的申请人(依据《兽药注册办法》第二章“新兽药注册”的“第五条”规定)。除特殊情况外，新兽药注册申请人应当在完成临床试验后，向农业部行政审批综合办公室提出申请，并按照《兽药注册资料要求》(农业部公告第442号)提交相关注册资料(依据《兽药注册办法》第二章“新兽药注册”的“第四条”规定)。这些法律法规为确保预防用(或治疗用)生物制品的安全、有效和质量可控以及诊断用生物制品的敏感、特异和质量可控等保驾护航。

2应熟悉临床试验申报程序
2．1申请
申报单位向农业部行政审批综合办公室(以下简称大厅)提出临床试验申请并提交相应资料。
2．2接收
大厅负责资料接收，并对资料进行初步审查，不符合申报要求的资料，不接收;符合申报要求的，开具办理通知书。
2．3审查
接收的资料转至农业部兽药审评中心(以下简称中心)进行技术审查并提出审查意见。
2．4发函
中心将审查意见网上办理和函告农业部兽医局，并抄报大厅。
2．5通知
农业部兽医局出具审批意见并由大厅通知申报单位。
2．6存档
被批准的临床试验申报资料1份由中心存档，1份兽医局保存;不予批准的资料1份由中心存档，另1份由大厅退回申报单位。
2．7时限
从大厅接收资料起，到审批结果通知申请人的时限为60个工作日(大厅接收审查办理时限2个工作日，中心技术审查办理时限41个工作日，农业部兽医局业务处室审查办理时限15个工作日，大厅办结办理时限2个工作日)。

3应注意有关技术要求事项
3．1应注意的总体要求事项
3．1.1兽用新生物制品临床试验审批申请表
    (一式2份原件，一般为单行本装订)、申请报告(申请公函)、不侵犯他人知识产权的保证书(原件)、试行规程、质量标准、说明书和内包装标签一定要规范性撰写、证明性文件包括企业法人证书(复印件)、单位注册代码证书(复印件)、兽药GMP证书(复印件)、兽药生产许可证书(复印件)、实验动物使用许可证(复印件)、实验动物生产许可证(复印件)、转基因安全评价证书(活疫苗临床申请时就需要)、研制单位基本情况及生物安全防范条件(公司情况、实验动物生产及使用情况资源条件、科研成果情况、污水处理、废气、噪声、固体物处理、实验动物等)、毒(菌、虫)种的名称、来源及特性、毒种的分离及鉴定试验报告、活疫苗等毒种的返强试验报告(建议参照试验研究指导原则进行设计)。
3．1.2实验室阶段安全性评价报告及其他临床
    前研究资料制苗用毒(菌、虫)种的鉴定及种子批建立的试验研究资料;毒(菌、虫)种的保存期试验报告;生产用细胞或传代细胞的来源、代次、致瘤性及细胞库的建立的试验报告;实验室3批制品的数量、批号、检验报告单、保存期试验报告;3批制品的安全与效力试验报告;疫苗制品的最小免疫剂量试验报告;推荐的免疫程序、抗体消长规律、免疫持续期以及与同类疫苗的效力比较试验报告(仅限三类制品);3批诊断制品的灵敏性试验报告;3批诊断制品的特异性试验报告。
3．1.3中试制品生产工艺、中试制品研究总结
    报告及检验报告中试制品的生产工艺研究报告;中试制品的中间试制报告(中试单位盖章);至少5～10批中试制品的生产检验报告单(全检、签章)。
3．1.4详细的临床试验方案
    临床试验的目的、时间、地点、试验人和负责人、拟使用的试验动物数量、中试制品的数量、批次、试验设计、方法及标准、安全试验观察的指标与记录表格、效力试验或抗体效价检测记录、应急处理、试验结束处理等。

3．2应注意的具体要求事项
3．2．1提交资料前应注意事项
    临床试验的主体是否为制品提供方、试验所在地技术人员作为协助人员;已进行临床试验的详细情况;至少使用3批检验合格的中试制品进行较大范围、不同品种的靶动物试验，进一步观察制品的安全性和效力资料;临床试验中动物数量应符合要求:大动物1000头、中小动物10000头(只)、禽类20000羽、鱼20000尾;一类制品的临床试验动物数量应加倍;数量很少或不易获得的特殊动物可酌情减少;如使用一类病原微生物的，是否提交了国务院兽医行政管理部门的批准文件;涉及转基因方法研制的活疫苗在申请临床前是否已进行农业部转基因生物安全评价，并获得批准。
3．2．2组织撰写申报资料应注意的事项
    申报资料是否齐全，是否符合农业部公告第1704号、第442号和农业部令第55号等法规的要求;各项资料的编写格式是否规范，是否符合兽用生物制品安全和效力试验报告技术指导原则要求，资料的印刷、装订及页码有无明显错误;应提供兽用新生物制品临床试验审批申请表一式2份;应提供研制单位基本情况及生物安全防范条件，应提交污水处理、废气、固体物处理等资料;应提供申请人合法登记的证明文件:包括中试单位《兽药GMP证书》复印件;《兽药生产许可证》复印件;《基因工程产品的安全审批书》复印件;《实验动物合格证》复印件;《实验动物使用许可证》复印件;对他人不构成侵权的保证书(盖公章);直接接触制品的包装材料和容器(如:瓶、瓶塞、分装器材等)合格证明的复印件;辅料(如:矿物油、吐温、硬脂酸铝、血清等)质量检验报告;制品名称是否符合兽用生物制品通用名命名指导原则;应提供中试生产工艺、质量标准(草案)、中试制品研究总结报告及检验报告，提供的试行规程等文件是否规范和具有可操作性，中试制品能否证明生产工艺可靠、产品质量稳定，提交的中试制品总结报告应加盖中试单位公章，检验报告单应与拟定的质量标准相一致，检验报告单上应有质量负责人及检验人员的签名;是否有质量标准及其起草说明，质量标准起草说明是否能够阐述主要标准制定的试验依据;使用一类病原微生物的，应提交国务院兽医行政管理部门的批准文件。
3．2．3临床前研究资料撰写应注意的事项
    临床前实验室研究各项试验的数据是否充分，结果是否可信，能否充分证明制品的安全、有效和质量可控;应提供毒(菌、虫)种的名称、来源、特性，提供的毒(菌、虫)种的背景资料(分离、鉴定)是否清楚、无误，是否提交了制苗用毒(菌、虫)种的鉴定及种子批建立的试验报告，是否提交了毒(菌、虫)种的保存期试验报告，是否提交了活疫苗等毒种的毒力返强试验报告，试验设计是否符合农业部公告第683号的要求;是否提交了生产用细胞或传代细胞的来源、代次、致瘤性及细胞库的建立的试验报告，致瘤性试验所用待检细胞的细胞数量，动物的级别、品种、数量及试验观察时间是否符合农业部
    公告第683号的要求;是否提交了3批实验室制品的安全性试验报告，包括所用途径的单剂量试验报告、单剂量重复接种的研究报告、超剂量的安全试验报告、报告上应有试验人员的签名;是否提交了毒(菌、虫)种或疫苗最小免疫量试验报告;是否提交了实验室3批制品的效力试验报告，报告上应有试验人员的签名;应提供抗体效价与攻毒保护平行关系的试验研究报告(有时不适用);是否提交了3批实验室制品的免疫持续期试验报告、疫苗的免疫程序、抗体消长规律、免疫持续期及与同类疫苗的比较试验(仅限于三类制品);是否提交了3批实验室制品的(注明批号、数量、有效期等)保存期试验报告。治疗用生物制品是否提交了实验室剂量筛选的疗效研究报告;是否提交了诊断制品的特异性、敏感性试验报告;是否提交了诊断制品的重复性、适应性试验报告。
3．2．4临床试验协议书撰写应注意的事项
    临床试验所有合作协议书上的签字、日期及盖章是否齐全;应体现临床试验的主体单位是制品提供方，临床协议单位是临床试验的协作者;临床试验协议书的内容是否包括试验动物的数量，中试制品批号、数量等具体信息;协议的生效日期应规定为“从获得临床批件开始”;应包含生物安全或应急处理措施;应与临床试验方案中相应内容一致等。
3．2．5临床试验方案撰写应注意的事项
    临床试验方案的设计是否合理、科学，是否具有可操作性;临床试验用表格是否设计科学、合理，要符合临床试验方案要求;是否有标准操作程序(SOP);是否有临床试验的目的、试验时间及进度安排、试验地点以及试验主持人、执行人及其职责;试验分组是否合理，是否设置对照组;拟使用的临床试验动物数量是否符合农业部公告第442号的有关要求;拟使用的中试制品数量、批次是否符合要求;安全性试验评价方法是否与制品的特性相符，是否有生物安全防范措施，安全性评价的指标是否包括动物死亡、发病、生长性能(增重、产蛋、分娩、泌乳等)以及注射部位的肿胀，甚至显微病理切片观察等，是否有每批制品重点观察或测定安全性评价的动物数及具体时间，也可同时使用高于推荐使用剂量进行临床安全试验;效力试验评价方法是否与制品的特性相符，是否有每批制品重点进行的效价测定，活疫苗接种动物前是否安排部分动物采血、测定抗体效价，是否安排不同抗体(母源抗体)效价的动物接种疫苗后在不同时间进行的抗体效价跟踪测定以测定不同抗体效价的免疫效果，动物应编号，应一一对应，应测定平均抗体效价及离散度，必要时应有免疫攻毒效力试验，试验的时限应证明在整个保护期内都可提供保护，也可同时使用低于推荐使用剂量进行临床效力试验;制定的意外情况应急处理办法是否合适;治疗制品还应明确是人工造病还是自然发病，自然发病应明确发病确诊的标准及依据，人工造病应用有国家标准的毒(菌、虫)株造病，若没有国际标准的，则用已知经鉴定合格的毒(菌、虫)株;诊断制品重点是制品的特异性、敏感性、与已批准同类制品一一对应的符合率以及制品批间、批内重复性;是否考虑了试验结束的后期无害化处理问题。

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