狂犬病粘膜免疫机制及口服疫苗的研究进展

翟少华  古丽麦拉·卡日  简子健*
新疆农业大学动物医学学院

    狂犬病（RV）是由狂犬病病毒引起的，由感染动物咬伤人和易感动物而导致的以急性致死性脑脊髓炎为主要病理变化，以狂躁不安、攻击行为、进行性麻痹和最终死亡为主要临床特征的一种人兽共患传染病。狂犬病一般通过咬伤感染，但也可通过气溶胶或在破损皮肤及粘膜表面舔砥发生感染。因此，以口服粘膜免疫方式免疫野生动物和养殖动物，是控制狂犬病极为有效的防控措施。粘膜免疫主要是局部粘膜组织及免疫活性细胞在病原体等抗原的刺激下诱导出的免疫应答反应。粘膜表面与外界抗原直接接触，也是接触外界微生物最多的部分。为了抵抗病原体的感染，粘膜免疫系统构成了机体抵抗病原体入侵的第一道免疫屏障，局部粘膜的免疫状况是决定人畜机体是否被感染的重要因素。

1　粘膜免疫系统的组成
粘膜免疫系统是由分布在呼吸、消化、泌尿生殖道以及外分泌腺等粘膜组织内的免疫活性细胞和淋巴组织一起形成的一个完整的免疫应答网络组成。其主要由以下3部分构成：粘膜相关淋巴组织、粘膜免疫效应部分和致敏淋巴细胞散布途径。
1. 1　粘膜相关淋巴样组织
其是粘膜接触并提取抗原和最初反应产生的部位。这些部位主要包括：（1）肠相关淋巴样组织；（2）支气管相关淋巴样组织；（3）眼结膜相关淋巴样组织；（4）鼻相关淋巴样组织。粘膜相关淋巴样组织大部分分散于呼吸道和胃肠道，在结肠和直肠的数量最多，还有部分形成大的集结。如舌与腭中的扁桃体、口腔与鼻咽中的腺体以及小肠派伊尔氏小结中的淋巴小结等。
1. 2　粘膜免疫效应部分
全身粘膜免疫效应部分，包括消化道、呼吸道眼结膜、泌尿生殖道等粘膜的固有层和多种分泌腺（如乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺及禽哈德氏腺）等组织以及上皮间淋巴细胞等。
1. 3　致敏淋巴细胞散布途径
主要是淋巴循环及血液循环。在胃肠道的粘膜中，大量的淋巴细胞主要集中在以下3个重要区域：上皮层、粘膜固有层和粘膜淋巴样滤泡。每一部位都存在着一些淋巴细胞并具有独特的细胞表型和功能特征。

2　粘膜免疫应答机理
外界抗原被粘膜相关淋巴组织与外界抗原提取后淋巴组织中的辅细胞提呈外界抗原，使组织中的细胞免疫相关淋巴细胞和体液免疫相关淋巴细胞致敏。致敏的体液免疫相关淋巴细胞和细胞免疫相关淋巴细胞从不同的淋巴管离开淋巴组织，并进入血液循环到达全身各处的粘膜组织。在那里B淋巴细胞定居下来并分裂、增殖、成熟为IgA浆细胞。粘膜免疫系统的免疫反应有细胞免疫和体液免疫，体液免疫因素起主要的作用，其抗体主要成分为分泌型IgA，占粘膜相关组织产生的所有抗体的80% 以上。而sIgA的诱生、游走和调节机理明显不同于全身抗体应答机理，但这种局部免疫实际上是全身免疫的一个组成部分[ 4]。
2. 1　粘膜免疫应答中的抗原提呈
抗原在粘膜表面如何被抗原提呈细胞提取、加工和提呈给T淋巴细胞、B淋巴细胞是诱导粘膜免疫应答的关键。目前，发现参与粘膜免疫应答中抗原加工和提呈的细胞主要有M 细胞、肠上皮细胞及上皮内树突状细胞和巨噬细胞。
2.1.1　M细胞对抗原的提呈　M 细胞约占粘膜中淋巴小结相关上
皮细胞总数的10% ～50% 。N elltra等研究发现M 细胞是大分子颗粒抗原进入上皮下淋巴组织的主要途径。M 细胞主要提取和运输颗粒抗原如微生物等。当粘膜表面的M 细胞与抗原结合后，抗原被M 细胞吞入后形成吞噬小泡，再直接迅速转运至M 细胞基底膜侧，并把抗原将释放入上皮下淋巴组织。上皮下淋巴滤泡具有IgA+B细胞、表达a/ B型TCR的T细胞、树突状细胞、巨噬细胞和其他B细胞。抗原被加工后呈递给B细胞和T细胞，产生抗原特异性B淋巴细胞，在生发中心繁殖后，通过血液流到远处的腺体和粘膜组织，并在此分化成熟为浆细胞，分泌IgA。
2.1.2　肠上皮细胞对抗原的提呈
肠上皮细胞主要提取可溶性多肽抗原并激活CD8+和CD4+T细胞。胃肠上皮细胞可表达T细胞激活所必需的CD80和CD86共刺激分子，其中胃上皮主要病毒CD86，其提呈的抗原主要激活CD4+T细胞。胃肠上皮细胞即可结构性病毒M H CⅡ，这表明其具有抗原加工和提呈的功能，从而可以诱导粘膜免疫应答。
2.1.3　树突状细胞和巨噬细胞对抗原的提呈
在粘膜免疫系统中一些大分子抗原的提取由树突细胞和巨噬细胞来完成。这两种专职抗原提呈细胞与上皮细胞紧密相连。
2. 2　粘膜淋巴组织的免疫应答
上皮细胞内淋巴细胞和固有层淋巴细胞分散在整个粘膜内，是粘膜免疫应答的效应部位。
2.2.1　固有层淋巴细胞的免疫应答　IgA抗体以固有层为主要产生场所，固有层淋巴细胞中的B细胞分泌IgG、IgM 细胞较少，以分泌IgA细胞为主，固有层淋巴细胞的40% 为IgA抗体产生细胞。固有层淋巴细胞中有25% 的淋巴细胞表达T细胞标志，且以CD 4+T细胞为主，CD 8+T细胞较少。已发现在粘膜部位的免疫应答定居在固有层的CD4+ Th2，以Th2型为主，细胞可分泌多种Th2型细胞因子，如转化因子-B（TG F-B）、IL-4、IL-5、IL-6 及IL-10。IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 及TGF-B可协同诱导sIgA+B细胞分化成为IgA+浆细胞。
因此，粘膜免疫应答以固有层为主要效应场所，分泌片介导浆细胞所分泌的大量IgA进入粘膜表面和中和抗原物质，起到保护机体，清除外来抗原的作用。
解，落实到人。年初下达目标任务，年终进行评比表彰，从领导重视、资金投入、出栏数量、养殖规模等方面进行考核，对做得好的进行表彰，对考核不达标的进行通报批评。
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