槲皮素的生物学功能及其在鸡生产中的应用

代重山 汤树生 张朝明 李继昌 肖希龙
中国农业大学动物医学院
东北农业大学动物医学院

    槲皮素（3’，3’，4’，5’，7’-5 羟基黄酮）又名栋精、槲皮黄素，是来源于植物的天然黄酮类化合物的典型代表之一，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗微生物等多种生物学功能。近年来，研究发现槲皮素作为饲料添加剂能够提高鸡生产性能、 改善脂类代谢、促进消化吸收、调节内分泌，在家禽生产中具有较好的应用效果。

1槲皮素的生物学功能
1.1抗氧化功能
    自由基是指一类可以独立存在的含有未配对电子的物质，包括分子、原子、原子团或离子，在机体内能够氧化 DNA、蛋白质、碳水化合物及脂类等大分子物质， 由此而导致机体的氧化应激损伤，在心血管疾病、癌症及衰老等过程中扮演着重要角色（Zhang 等，2011）。 槲皮素基于邻苯二酚和双键等结构特性， 能够直接清除活性氧自由基，螯合过渡态金属离子，抑制低密度脂蛋白及 DNA 氧化损伤而发挥抗氧化作用，被认为是一种强抗氧化剂， 其抗氧化活性与维生素 C、维生素 E 相当，是姜黄素的 3.5 倍（Mendoza 和 Burd，2011）。 Mahesh 和 Menon（2004）研究发现，大鼠连续口服 50 mg/kg 或 80 mg/kg 槲皮素可使链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠肝脏内超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（H2O2）、谷胱甘肽、维生素 C 及维生素 E 恢复至正常水平， 进而减轻肝脏脂质过氧化损伤。 Renugadevi 等（2012）研究证实，大鼠连续 28 d 口服 50 mg/kg 槲皮素可通过抗氧化及抗凋亡途径明显改善氯化镉诱发对大鼠的肾毒性。Sriraksa 等（2010）研究发现，大鼠连续 14 d 口服100、200、300 mg/kg 槲皮素可显著增加大鼠脑内抗氧化能力， 从而改善 6-羟基多巴胺诱发的大鼠记忆能力的下降。 体外试验研究也表明，槲皮素具有较强的抗氧化能力。 Mi 等（2009、2010）研究发现， 槲皮素可显著改善环境毒物 3-甲基-4 -硝基苯酚及 2，4-二氯苯氧乙酸诱导的鸡胚精原细胞的氧化损伤。Jia 等（2011）研究发现，槲皮素可通过降低脂质过氧化水平， 增加抗氧化能力及上调 B 淋巴细胞瘤-2 基因（Bcl-2），抑制半胱氨酸蛋白酶 3（caspase-3）等抗凋亡途径抵抗环境毒物重金属镉对鸡卵母细胞的损伤。 此外，Sah 等（2011）研究发现，大鼠腹腔注射 2 mg/kg 或 25 mg/kg 槲皮素可明显剂量依赖性的改善脂多糖（LPS）诱发的脂质过氧化损伤，大鼠活动能力均显著提高。 因此，槲皮素可以作为抗氧化剂阻止脂质过氧化， 起到保护机体组织免受外界有毒物质的氧化损伤， 提高机体抗病能力，防止器官老化。
1.2抗炎功能
    槲皮素具有较强的抗炎功能，对急性、亚急性、慢性炎症均有抑制作用，这可能与槲皮素可减轻炎性组织中性粒细胞浸润， 抑制炎性细胞前炎症细胞因子的产生相关。 动物试验发现，槲皮素可抑制 LPS 对大鼠肝脏、肾脏、肺脏及脑组织内肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-1β和 IL -6 的升高，表现出较强的抗炎活性，而对多种组织的炎症反应均有抑制作用与其在大鼠体内的药动学组织分布密切相关， 即槲皮素可在大鼠体内广泛分布（Sriraksa 等 2012；Choi 等，2012）。槲皮素通过抑制核因子（NF）-κB，调控诱导性一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2（COX-2）等炎症因子的表达，发挥其抗炎功能（Choi 等，2012）。 此外，炎症因子 iNOS 的抑制， 可进一步抑制一氧化氮（NO）的生成，降低炎症反应过程中氧化应激损伤。
1.3抗肿瘤功能
    大部分黄酮类药物均具有潜在的抗肿瘤作用， 槲皮素是抗肿瘤活性最强的少数药物之一（Zhang 等，2011）。 研究发现，槲皮素是一种多效性功能性分子，可抑制多种蛋白激酶，从而靶向多种信号通路， 改变癌细胞的多种信号转到过程， 从而有助于杀死多种恶性癌变细胞或逆转他们的耐药性，并且与紫杉醇、阿霉素及顺铂类等化疗药相比， 槲皮素对正常细胞的损伤却非常小（Russo 等，2014）。 Borska 等（2010）通过体外研究发现，槲皮素可明显降低 EPP85-181RDB 癌细胞系对柔红霉素的耐药性， 而这种增敏性作用可大大降低柔红霉素的临床使用剂量， 从而降低临床副作用。
    槲皮素通过其抗炎及抗氧化作用， 能够预防癌症的发生。 槲皮素对癌细胞的作用则主要表现为其天然蛋白酶抑制剂样作用， 通过降低癌细胞耐药性，诱导癌细胞凋亡，也可通过调控癌细胞周期、 原癌基因及抑癌基因的表达等途径控制癌细胞增殖。 如抑制癌细胞内热休克蛋白（Hsp）70 表达，降低癌细胞对高温疗法的耐受性，从而发挥抗癌作用（唐武兵等，2003）；抑制 HepG2 细胞耐药蛋白 P-糖蛋白（P-gp）的表达，从而降低癌细胞的耐药性（唐武兵等，2003）；调节癌基因 c-fos 和 c-jun 基因表达，及其对抑癌基因 p53、p21 p27 及癌基因 c-myc、c-src 等发挥调节作用， 促进肿瘤细胞凋亡， 抑制肿瘤细胞增殖， 发挥抗肿瘤的作用（王刚等，2011）。 此外，槲皮素也可通过抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的促血管生成作用来抑制肿瘤的生长及转移（王晓庆等，2004）。
1.4抗微生物功能
    槲皮素通过其抗炎及免疫调节能力， 对微生物感染动物诱发的疾病具有一定的治疗作用，如槲皮素可明显改善 LPS 诱发的炎症反应。也有研究显示，槲皮素具有一定的广谱抗菌性。秦晓蓉等（2009）研究发现，槲皮素对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌均表现出一定的抑菌作用。 此外， 槲皮素还具有一定的抗病毒能力，吴莎等（2012）研究发现，槲皮素对甲型流感病毒（H1N1）、登革病毒 2 型（DV2）、柯萨奇 B 病毒（CVB3）以及呼吸道合胞病毒（RSV-A）等均可表现出一定的抗病毒活性， 最小有效浓度分别为12.5、3.125、100、12.5 μg/mL， 其机制与其抑制流感病毒在体内的增殖， 或通过提高巨噬细胞的吞噬功能杀死病毒感染细胞以减少病毒细胞进一步的侵袭作用相关。陈琛（2011）研究发现，流感病毒（H1N1） 感染可致体外培养的树突状细胞和巨噬细胞 toll 样受体 7（TLR7）信号转导通路活化，而槲皮素可通过下调 TLR7 信号转导通路的活化起抗流感病毒的作用（潘德敏和罗开健，2011）。
1.5其他
   除上述功能外，槲皮素还具有调控脂肪细胞脂质代谢、 动物卵泡发育等内分泌调节功能（李垚等，2013；王明昊等，2013；贾玉东，2010）；扩张冠状血管、抗血小板聚集、抗过敏等药理学功能（Romero 等，2002）；并具有抗焦虑及抗抑郁作用（Bhutada 等，2010）。

2槲皮素在鸡生产中的应用
2.1提高蛋鸡生产性能
    刘莹（2013）在基础饲粮中分别添加 0.02%、0.04%、0.06%的槲皮素，结果发现，0.02%和 0.04%槲皮素显著提高蛋鸡产蛋率，而三个水平的添加量均可降低料蛋比，并能增加平均蛋重和降低日采食量， 最终确定 0.04%槲皮素添加量可通过调节蛋鸡营养物质代谢和相关内分泌激素水平来提高 39 ～ 47 周龄蛋鸡生产性能并改善蛋品质。 金芳（2013）研究发现，0.04%槲皮素可通过提高肠道有益菌双歧杆菌和乳酸杆菌数量，降低肠道有害菌大肠杆菌和总需氧菌数量，提高养分利用率，进而提高蛋鸡的生产性能。张琳（2013）研究发现，0.04%槲皮素可通过提高蛋黄中总磷脂与卵磷脂含量改善蛋品质。呼林林等（2013）研究证实，0.04%与 0.06%槲皮素可显著降低蛋鸡血清甘油三酯含量和蛋黄胆固醇含量，并进一步证实 0.04%为最佳饲料配比。
2.2改善肉品质
    减少畜禽脂肪过度沉积、改善肉品质对提高肉制食品的营养价值及控制肥胖的发生具有重要意义。 王明昊等（2013）通过体外研究发现， 槲皮素可以通过促进肉鸡脂肪细胞 TN-Fα 和 ADP 的生成、抑制 PPAPγ 基因的表达和蛋白生成来促进脂肪分解，抑制脂质过度沉积。张琳等（2013）试验发现，鸡日粮中添加 0.02%、0.04%、0.06%水平的槲皮素均可显著降低鸡肝脏中粗脂肪含量。
2.3提高抗病能力
    由于槲皮素自身具有一定的抗微生物能力， 当槲皮素作为饲料添加剂使用时，能够有效降低鸡肠道病原菌数量。革兰氏阴性细菌主要以其外膜结构 LPS 致病，而槲皮素通过其较强的抗炎及抗氧化能力， 对细菌感染致病具有一定的抵抗作用（Mi 等，2010）。 此外，槲皮素对呼吸道类病毒感染具有一定的治疗和预防效果，400 mg/kg 灌胃槲皮素即可有效预防鸡 H5N1 禽流感病毒感染 （潘德敏和罗开健，2011）， 并且对H1N1 病毒也具有一定的预防效果（陈琛，2011）。此外，槲皮素自身具有祛痰、止咳、平喘、抗炎等功效， 对鸡呼吸道疾病的症状缓解有较好的辅助作用； 槲皮素对一些环境毒物对鸡造成的损伤也均有一定的修复作用， 如对重金属镉造成的鸡卵泡颗粒细胞等（Jia 等，2011）。

3小结
    槲皮素具有抗氧化、抗炎、抗微生物活性，毒性小， 可以作为一种安全的多功能添加剂应用于鸡生产中。 但有关槲皮素在鸡体内的相关药动学数据还较少，并且相对生物利用率偏低，因此，还有待进一步研究。 此外， 近年来新型中草药纳米制剂在肉鸡生产中的应用已崭露头角， 而槲皮素的相关纳米制剂作为饲料添加剂应用于畜牧生产中还未见报道，具有广阔的开发和研究空间。

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